很多人在关注2020年取得的重大科学进展和成就，我更喜欢看看2021年生物医学领域可能的突破性进展和新常态。
就好像人们喜欢收听今明天的天气预报，很少有人再回头看昨天和前天的天气(气象人员除外)。未来总是给人们带来期望！
让我们来盘点一下今年全世界的医学健康领域有哪些举世瞩目的大事呢？最近两篇在顶尖学术期刊发表的论文可能会医疗领域带来颠覆性的影响。
《科学》：创新mRNA递送技术有望为基因疗法带来变革
8 月 20 日获悉，顶尖学术期刊《科学》发表了一篇来自科学家张锋教授团队的最新论文。这位 CRISPR 领域的先驱者与团队一道，开发了一种全新的 mRNA 递送技术，有望给基因疗法领域带来颠覆性的变革。这项突破性技术的灵感来源于人体本身。
（来源： Science ）
博德研究所的 CRISPR 先驱张锋教授领导的研究小组开发了一种利用人类蛋白质的 mRNA 递送系统。这个名为 SEND 的系统可以通过编程来封装和递送不同的 RNA 药物， SEND 是一种在体内自然产生的蛋白质，与其它递送工具相比，它引起的免疫反应可能更少，因此可以重复给药。
PEG10 蛋白是在漫长的演化过程中，早已经整合到人类基因组中的一种逆转录转座子。逆转录病毒和逆转录元件的一个共同特征是称为 “gag” 的核心结构基因。在哺乳动物中，gag 来源的蛋白质可形成保护壳以保护其遗传物质并在细胞之间转移 mRNA。
四年前就有研究表明，另一种逆转录转座子的衍生蛋白 ARC，可以自组装为一个类似病毒的结构，在细胞间运输 RNA。但科学家在哺乳动物细胞中利用这些蛋白质包装和递送特定的 RNA 药物并未取得成功。
张锋及团队则抓住了机遇，他们开始寻找能够递送 RNA 药物的这类蛋白质药物。在和研究团队系统性搜索人类基因组后，得到了 48 条编码相关蛋白的基因，其中，19 条候选蛋白同时存在于小鼠和人类中。
尽管许多逆转录元件衍生的蛋白质都可以形成病毒样颗粒，并在 HEK 细胞中表达时分泌，但 PEG10 引起了团队的注意。张锋在推特中写道，“PEG10 可以自组装成衣壳，作为细胞外囊泡有效分泌，并将其自身的 mRNA 带出细胞。” 而 PEG10 正是此次张锋发现的递送平台 SEND 的核心蛋白。
为了改进递送系统，研究团队从编码 PEG10 的 mRNA 中鉴别出一些 “信号” 序列，这些 “信号” 被用来修饰 PEG10，只要研究人员在人们感兴趣的 RNA 两端添加这些序列，这些 RNA 就会被 PEG10 识别包裹，形成类似胶囊的东西。
接下来，该团队使用称为 “融合素” 的蛋白质装饰 PEG10 胶囊，融合素能够促进细胞融合，这是转移基因组序列的关键步骤。 这些细胞表面蛋白还允许研究人员将 PEG10 引导至特定类型的细胞、组织、器官。
利用这一系统，研究人员成功将 CRISPR-Cas9 基因编辑系统递送到了人类和小鼠的细胞中，并编辑特定的基因。研究小组报告称，使用人类 SEND 系统将 Cas9 与 sgRNA 共同包装，在染色体上的特定位置进行了大约 40% 的编辑。
据悉， 该研究团队下一步将在动物身上测试 SEND，并进一步设计该系统以将药物递送到各种组织和细胞。 他们还将继续探索这类系统在人体中的自然多样性，以确定可以添加到 SEND 平台的其他组分。
尽管该研究处于早期阶段，但研究人员仍备受鼓舞。作为人体内天然存在的蛋白质，PEG10 显然存在天生的优势：不受免疫系统的攻击，因此可以重复给药，这极大地扩展了核酸治疗的应用。
《Nature Communications》：创新溶瘤细菌技术为癌症免疫治疗提供新方向
港药溶瘤生物制药有限公司的核心研发团队在国际知名期刊《Nature Communications》上发表了题为“IFN-γ-dependent NK cell activation is essential to metastasis suppression by engineered Salmonella”的研究论文，深度阐述了其团队发明的溶瘤细菌YB1的作用原理，为癌症免疫治疗提供了一个重要研究方向。
(图片来源：Nature Communications官网)
2011年，港药溶瘤生物制药有限公司的核心研发团队在研究中首次实现沙门氏菌Lambda-RED高效编程技术，建立了沙门氏菌合成生物学改造基础。经过逾10年的开发周期，其研发团队成功发明了一种溶瘤细菌癌症免疫治疗技术，并将这种经过基因编程的具有溶瘤作用的菌株鼠伤寒沙门氏菌（Salmonella typhimurium）以发明人的缩写命名为YB1。
研究论文表明，经基因编程改造的沙门氏菌YB1通过利用IFN-γ和NK细胞的机制能够有效抑制广泛癌症的转移。
IFN-γ（y干扰素）具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调控的作用，可以调控30个基因的表达水平，产生多种细胞反应；NK细胞（自然杀伤细胞）则是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生，能够识别靶细胞、杀伤介质。
长久以来，癌症因极高的致死率而被人类视为“绝症”，肿瘤的转移则是癌症相关死亡的主要原因之一，占比高达90%。目前还没有有效的临床治疗方法可以阻止肿瘤的转移级联反应，全球仍迫切需要寻找更多更有效的临床转移靶向药物。
研究论文证实，YB1不但可以作为载体呈递各种抗肿瘤的药物攻击实体肿瘤，同时也可以通过激活体内NK细胞，诱导其分泌IFN-γ成功抑制多个小鼠癌症模型的转移。
YB1作为经合成生物学基因编程改造的沙门氏菌，是一种工程氧敏感菌株，其有效抑制癌症（肿瘤）转移的机理需要同时利用IFN-γ和NK细胞，论文也证实IFN-γ是来源于NK细胞的分泌功能。
研究发现，IFN-γ主要是由早期沙门氏菌感染期间的NK细胞产生的，反过来，IFN-γ也促进了NK细胞的积累、激活以及细胞毒性，从而杀死转移的癌细胞，以达到抗肿瘤转移的效果。
鼠伤寒沙门氏菌是一种兼性厌氧病原体。研究发现，除了作为抗肿瘤治疗药物的传递系统外，它还具有内在的抗肿瘤作用，主要归因于其免疫调节活性。全身施用鼠伤寒沙门氏菌可以有效地刺激免疫系统，导致系统促炎性细胞因子，如IL-1β、IL-18、TNF-α和IFN-γ的产生增加，以及先天和适应性免疫细胞的激活。
其团队目前的研究表明，工程沙门氏菌有效地抑制了广泛的癌症的转移，而这一过程只需要先天的免疫反应。在许多诱导的细胞因子中，他们认为IFN-γ是抑制肺转移的一个不可缺少的因素。
基于沙门氏菌治疗和抗体介导的细胞耗竭后的免疫应答的CyTOF（质谱流式细胞技术）分析，公司研发团队进一步证明NK细胞是沙门氏菌引起的转移抑制的主要细胞群。
这便是YB1可有效抑制肿瘤转移的原理，目前公司研发团队已经就YB1经改造的沙门氏菌生物学特性，发明了一种溶瘤细菌癌症免疫治疗技术，该方法具有极高的安全性和有效性，同时拥有广泛的拓展性。
由于具备超强携带能力，YB1可作为一种超级溶瘤递送载体，能够针对不同肿瘤携带多种弹头，与多种治疗性抗体、毒素、溶瘤细菌及药物等结合，成为超级溶瘤武器，精准靶向肿瘤中心的低氧区域，抑制肿瘤的生长而不会损害正常的组织器官，同时可有效抑制肿瘤的转移，具有极大的临床应用潜力。
此前YB1已经被成功应用于宠物原发癌症的治疗，2016年第一只患有恶性肉瘤的宠物狗Noopy经YB1治疗后痊愈。至2020年，团队已完成宠物癌症YB1临床研究，超过100只患有癌症的宠物狗入组；而YB1治愈的首只宠物狗Noopy亦实现4年的无癌生存。
目前我们处在一个生物科技技术爆炸的状态，上一次大爆炸是20多年前的单抗技术的成熟，目前单抗正在走向巅峰状态。同时更值得关注的是，新兴的技术已经逐渐进入成熟期并崭露头角。这两篇论文只是医疗领域的两个突破，未来总是给人们带来期望，期待新冠和癌症能够治愈。